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心力衰竭患者的利尿剂治疗
浙江中医药医院程梦诗译张美齐校
重症行者翻译组
摘要
细胞外液容量增加是心力衰竭病理生理学的核心。细胞外液增加会导致心脏充盈压力升高，导致一系列称为充血的心力衰竭的症状和体征。袢利尿剂是治疗心力衰竭的基石之一，但与其他疗法相比，尚缺乏强有力的临床试验证据来指导利尿剂使用。深入了解肾脏生理学和利尿剂药代动力学，对于熟练使用利尿剂治疗住院和门诊心力衰竭患者至关重要。利尿剂抵抗常预示着预后不佳，是主要的临床挑战。利尿剂抵抗的定义是，尽管有使用足够多的利尿剂，但利尿效果差。在这篇综述中，作者讨论了利尿剂治疗心力衰竭的基本机制和生理学原理，以及现有的利尿剂最佳使用数据。(JAmCollCardiol;75:-95)?由美国心脏病学会基金会发布。
缩略词：ACE=血管紧张素转换酶；ADHF=急性失代偿性心力衰竭；AVP=精氨酸加压素；CKD=慢性肾病；eGFR=估计肾小球滤过率；GFR=肾小球滤过率；HF=心力衰竭；IV=静脉注射；NKCC=Na+-K+-2Cl-同向转运体；NSAID=非甾体抗炎药；RBF=肾血流量
重点摘要
#袢利尿剂是治疗心力衰竭的基石之一，但很少有强有力的临床试验证据来指导使用。
#了解肾脏生理学和袢利尿剂药理学是利尿剂治疗成功的关键。袢利尿剂有陡峭的剂量-反应曲线，这意味着有天花板效应。
#利尿剂抵抗是一种复杂的临床问题，导致预后变差、弱化治疗方案，需要进一步研究。
#利尿剂新的使用方法，如皮下注射速尿，可能为心衰带来不一样治疗方法。
细胞外液量增加是心力衰竭(HF)病理生理学的核心，会导致心内充盈压升高，导致一系列充血性的心衰的症状和体征，如水肿、呼吸困难、端坐呼吸等[1]。鉴于容量扩张在充血发病机制中的核心作用，利尿剂是治疗心力衰竭的基石之一。
来自大型临床试验的证据表明，大多数心力衰竭的药物治疗，至少是射血分数降低的心力衰竭的药物治疗，可以改善心衰患者的死亡率和/或住院率。这些数据的汇总形成了临床指南指导的医学治疗概念，是一套具有明确结果益处的治疗方案，构成了心力衰竭治疗标准的基础。相比之下，指导利尿剂使用的可靠临床试验证据很少。虽然常规使用利尿剂治疗心衰似乎并不复杂，但关于如何最佳使用利尿剂仍有很多问题，尤其是在急性失代偿和利尿剂抵抗的情况下。这篇综述讨论了利尿剂治疗的基本机制和生理学原理，以及最佳使用利尿剂的现有临床试验数据综合。本综述将主要讨论心力衰竭利尿剂治疗的主要药物袢利尿剂，但也讨论其他药物，如主要用于利尿剂抵抗时的噻嗪类药物。
肾脏生理和利尿剂反应
肾脏是利尿剂治疗的靶器官，因此，对肾脏生理的详细了解对于理解利尿剂的作用至关重要。慢性肾脏病（CKD）是心力衰竭[2]不良结局的强有力预测因素，CKD病人在充血性心衰损害肾脏时储备反应减少。与利尿剂反应相关的主要肾脏机制概述。
肾小球和近端小管
正常情况下，肾血流量(RBF)约为心输出量的20%，主要由肾动静脉压差决定。肾小球滤过率(GFR)是由功能性肾小球的数量以及肾小球毛细血管和肾小囊之间的静水压和血浆胶体渗透压差决定的。肾脏的作用是在肾血流改变时通过几种不同的机制来保持“正常的肾小球滤过率”[3]。并且调节肾小球滤过率/肾血流量的比值即滤过分数[4][图1]。因此，两例相似的肾小球滤过率的患者会表现出不同的滤过分数，这将显著影响肾小管钠的吸收。
许多因素会损害心衰患者的肾小球滤过率。除了功能活性较低的肾小球外，神经体液活化增加可减少肾血流量。此外，中心静脉压升高与肾血流量降低和肾小球滤过率恶化相关，临床观察证实有效的去淤血状态可改善肾功能（5,6）。所有这些都有助于低肾血流量下提高过滤分数。又，腹内压力增加、脏器血管内容量减少、腹腔内器官充血以及过度的去淤血（减轻水肿）治疗都会导致血管充盈不足，从而致使肾小球滤过率的进一步恶化（7）。
肾循环由两套不同的串联毛细血管网组成:肾小球毛细血管内的高压系统有利于肾小球滤过，而肾小管周围毛细血管内的低压系统有利于吸收。在正常情况下，近端小管对Na+的重吸收率恒定，称为球-管平衡(8)。血液在肾小球中过滤时，静水压力逐渐下降，而随着肾小球毛细血管长度的增加，肾小球的静水压力会逐渐升高。根据滤过率和神经体液状态(肾小球小动脉的血管收缩和血管舒张)，肾间质和肾小管周围毛细血管的静水压和渗透压的变化将决定近端小管的钠和水重吸收。
HF会促进近端小管钠和水的重吸收。首先，RBF的降低和静脉压的增加会导致GFR增加，肾小管周围毛细血管压力增高(随着不断生成超滤液，血浆中的蛋白浓度逐渐升高)(9)。其次，间质蛋白会被增加的淋巴液带走，因为管周毛细血管的压力很高，会进一步促进被动Na+重吸收(10，11)。再次，血管紧张素II水平(心衰时升高)是近端Na+重吸收的重要信号(12)。总之，肾小球远端Na+更少，这对使用袢利尿剂治疗具有重要意义。
髓袢
正常情况下，有1/3的过滤液到达髓袢，髓袢升支粗段主动吸收Na+与Cl-，进而产生高渗梯度，在尿液浓缩过程中起着至关重要的作用。这一过程是由缓慢的逆流血流和增强的尿素向间质转运促进的。
尿液的稀释与浓缩最终取决于远端肾单位的水通透性，由水通道蛋白-2通道的活性决定。
心衰时，钠和水排出均减少。
首先，随着更多的小管液被近端重吸收，进入髓袢的小管液将减少。其次，神经体液激活进一步刺激了髓袢升支粗段Na+的重吸收(13)。最后，低血流量可以减少肾髓质溶质的冲刷提高管内晶体渗透压，减少水进入肾间质(14，15)。
致密斑
亨勒环远端包含致密斑和球旁细胞。肾血流量和肾小球滤过率主要由3个自身调节机制：肌源性调节、管球反馈和肾素分泌(16)。当入球小动脉的压力降低时，肌源性调节会降低入球小动脉血管平滑肌的压力。在心衰时，流经远曲小管的小管液内溶质减少，袢利尿剂敏感的钠钾氯同向转运体（NKCC-2）感受到管球反馈延迟，也可以维持肾小球滤过率。此外，致密斑感知到肾小管内溶质减少，也通过NKCC-2起作用，触发肾素释放，进而产生血管紧张素II，收缩入球小动脉。这三种机制都有助于保持GFR恒定，但会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统。
远曲小管和集合管
虽然几乎90%的Na+在到达远曲小管前已经被重吸收，但远端部分Na+的再次吸收将决定最终的尿钠浓度和渗透压。重吸收取决于肾小管流速、醛固酮和精氨酸加压素(AVP)的水平(17-19)。然而噻嗪类敏感的Na+/Cl-转运体和醛固酮敏感的上皮Na+通道可以增加NaCl的吸收，不言而喻，AVP表达较高时可促进水的吸收(20，21)。
心衰的特点是肾小管远端血流减少，继发于肾小管近端部分重吸收增加，通常伴有肾小球滤过率(GFR)降低。较高的醛固酮水平进一步刺激剩余肾小管钠盐的重吸收，以及较高的AVP水平也减少水的排出。
利尿剂药理与药效学
有效的利尿效果需要4个不同的步骤：1)摄取和胃肠道吸收(口服时)；2)输送到肾脏；3)分泌到小管腔；4)与转运蛋白结合。利尿剂通过抑制肾单位NaCl的重吸收来增加排出，抵消部分前述的生理NaCl重吸收。最终Na+的排出是二者平衡后的结果。
利尿剂的胃肠吸收
袢利尿剂从胃肠道吸收相对较快，但药剂之间有重要区别(表1)；此外，疾病过程可能改变吸收速率，有时还改变生物利用度。呋塞米的吸收比其消除半衰期慢，这种被称为“吸收受限”或“翻转”动力学现象(23，24)；它的最终生物利用度为50%，但吸收很不稳定，可能受食物摄入的影响。布美他尼和托拉塞米吸收迅速(25)，口服后0.5-2h内达到峰值浓度；与呋塞米相比，这些药物的吸收更完全(通常80%)。但心力衰竭可以延迟呋塞米和布美他尼的吸收(26，27)，相较而言，托拉塞米无较大延缓(28)。
速尿的生物利用度低，因此有人建议，静脉给药转为口服给药(25)时剂量应翻倍，但几乎没有临床数据直接支持这一点，而且没有固定的转换数值；更好的做法是根据利尿效果来确定给药剂量(29，30)。布美他尼和托拉塞米的剂量在静脉和口服给药时剂量通常保持不变，但同样应根据利尿效果来决定剂量。
袢利尿剂具有陡峭的剂量-效应曲线，这意味着在达到阈值之前几乎没有效果，超过这个阈值，反应迅速接近最大值，有时称为上限(图2)。虽然这种关系通常被绘制为利尿剂浓度或剂量的对数，但临床医生通常认为剂量范围是线性的。如果初始剂量没有反应，通常根据对数关系这一基础进行剂量加倍。一旦达到上限，增加利尿剂剂量以达到更高的峰值水平并不会增加最大钠尿排泄率。然而，增加超过上限的剂量可能会有额外的利尿作用，因为更高的剂量使血清利尿剂浓度在阈值以上的时间更长(见下文中的进一步讨论)。
心衰恶化时，任何袢利尿剂的胃肠吸收都可能改变，不过总体生物利用度通常保持不变(26)。然而，即使维持生物利用度，吸收减慢也会减少尿钠排泄，尤其是尿钠阈值增加时，例如急性失代偿性心力衰竭(ADHF)(31)。例如，任意剂量的静脉注射和口服呋塞米的曲线下面积可能相似，但高于利钠阈值的曲线下面积可能不同。这解释了口服剂量失效时，静脉使用袢利尿剂(达到较高的峰值水平)可能是有效的，尤其利钠阈值增加时。
利尿剂分泌到小管腔
袢利尿剂主要是作用于髓袢升支粗段，抑制钠钾氯同向转运系统，产生利尿作用。袢利尿剂是小分子，在体内循环与蛋白紧密结合，如白蛋白，经肾小球滤过后输送到小管腔。为了进入肾小管液并因此进入其活性部位，它们必须通过近端肾小管分泌。管周摄取由有机阴离子转运体OAT1和OAT3介导，而位于顶端的多药耐药相关蛋白-4(MRP-4)至少介导了一部分分泌进入小管液中(32，33)。
非甾体抗炎药(NSAIDs)抑制利尿剂分泌并改变利尿剂作用，由于临床上频繁使用，是公认的急性失代偿性心衰原因(34)。在慢性肾脏病(35)中，利尿剂到管腔的情况受到影响，使利尿剂量反应曲线右移，需要更大剂量。然而，当利尿效果表达为绝对利尿时，非甾体抗炎药和慢性肾脏病也都将利尿效果阈值下移。非甾体抗炎药的耐药机制很复杂，如前文所述，袢利尿剂通过环氧合酶-2刺激产生前列腺素，抑制致密斑NaCl的重吸收(36)。前列腺素通过抑制NaCl在髓袢升支粗段和集合管的重吸收来利尿(37，38)。非甾体抗炎药阻断这种前列腺素介导的利尿效果。长期使用非甾体抗炎药增加了NKCC-2在髓袢升支粗段的数量和活性(39)。此外，袢利尿剂还抑制同向转运蛋白NKCC-1亚型。该蛋白由血管平滑肌细胞表达，如入球小动脉中的平滑肌细胞;袢利尿剂通过阻断入球小动脉的转运蛋白来促进血管扩张(40)。这种代偿机制在很大程度上依赖于基因的表达。
CKD通过不同的机制削弱利尿剂的作用。在无扩散负荷的情况下保留的最大钠尿量为CKD时袢利尿剂的最大利尿能力。然而，在CKD中，利尿剂的最大利尿效果降低，因为随着滤过的钠负荷降低，肾脏通过抑制单位钠的重吸收来维持尿盐排泄。因此，CKD中NaCl重吸收的抑制作用较弱。
分布容积、代谢以及半衰期
袢利尿剂是与白蛋白紧密结合的有机阴离子(90%)。因此，除了极低白蛋白血症期间，它们的分布量很低(41)。尽管如此，几乎没有证据表明白蛋白输注能提高钠尿疗效，只要血清白蛋白＞2g/dL(42)。
大约50%的呋塞米以原型排入尿液，剩下的是经过葡萄糖醛化后的代谢物从肾脏排出。托拉塞米和布美他尼均经过肝脏和肾脏排泄。托拉塞米更多是从肝脏代谢。代谢途径不同意味着呋塞米在肾衰竭中的半衰期延长，而托拉塞米和布美他尼的半衰期在慢性肾脏病中不变(43)。虽然在正常个体中，速尿与布美他尼的等剂量比为40:1，但随着肾功能不全的进展，这一比例会下降(44)。
虽然在低GFR时呋塞米利尿效果增加，但它的潜在毒性也增加，尤其是在急性肾损伤的情况下。袢利尿剂引起的耳聋和耳鸣，似乎主要是由于血清浓度过高抑制了耳朵中的NKCC亚型(NKCC-1)(45，46)。当使用非常大剂量的袢利尿剂时，尤其是在急性肾损伤的情况下，会出现耳聋和耳鸣(47)。
袢利尿剂的特点是半衰期相对较短。如此，最初的钠排泄通常在3-6h内减弱，因而单次每日剂量可使肾脏在16-21h内进行水盐调节。利尿后NaCl潴留的现象是指利尿作用消退后尿NaCl排泄低于基线，这种情况通常会持续到服用另一剂利尿剂(29)，故而袢利尿剂通常需要每天两次给药。显然，应用布美他尼时更需要两次给药，而托拉塞米通常每天给药一次即可。然而，最近在健康受试者中进行的一项研究指出，利钠排泄持续时间不超过4小时，相同药物的缓释制剂可以产生两倍的利钠作用(48)。
稳定期心衰患者每日NaCl排出量与摄入量相匹配，当患者失去代偿能力时，这些考虑因素就会改变。失代偿之前通常会出现尿钠排泄减少(49)，这表明利尿剂在失代偿之前就失效了。下文描述了失效可能的机制。
利尿剂适应及肾元重塑
肾单位本身的结构使得利尿有效性复杂化。肾单位由一系列分子和功能不同的片段组成，每段都有助于NaCl的重吸收(尽管氯化钠的分泌也发生在一些片段上)(50)。袢利尿剂主要抑制髓袢升支粗段对NaCl的重吸收，导致NaCl排泄增加与释放不匹配，因为继发效应主要发生在厚升肢远端的节段。当长期使用利尿剂时，近端小管也可能通过产生作用于远端的旁分泌因子直接导致盐潴留(51)。利尿剂治疗期间的净钠排泄反映了利尿剂主要作用部位的重吸收抑制和远端(或近端)重吸收之间的平衡。
因此，袢利尿剂大大增加了进入远曲小管腔内的氯化钠浓度。虽然这种增加刺激了下游NaCl重吸收(52)，但利尿剂有显著的利钠能力。然而，长期使用利尿剂极大地增加了远端肾单位重吸收NaCl的能力，导致钠排泄的继发性下降，即“制动现象”(53)(中心插图)。正常情况下每个服用利尿剂的患者都会出现这种情况，NaCl的净排泄量恢复到与摄入量相等；但心衰时这种机制会导致利尿抵抗(本文稍后将进一步讨论)。
NaCl吸收能力的继发性增加与显着的肾脏重塑相关，包括远曲小管和集合管肥大(54，55)。肾素-血管紧张素-醛固酮系统是促成肾单位重构的信号通路。醛固酮通常激活上皮钠通道，介导长期使用速尿过程中NaCl的转运。第二种机制包括增加管腔溶质和液体输送到远端小管，这增加了经上皮的溶质流量，并促进了新的蛋白质合成(57)。第三种机制涉及全身代谢作用，包括代谢性碱中毒(58)和高钾血症，它强烈激活氯钠共转运体(59-62)。远曲小管重构似乎可能是NaCl在细胞转移的结果，因为它也发生在基因突变激活NCC时(63)。
袢利尿剂在心衰住院患者的使用
袢利尿剂是住院心衰患者的主要药物(64)。如前所述，尽管临床普遍使用袢利尿剂，但其合理规范使用的证据基础与许多其他心衰治疗形成鲜明对比。目前的指南中反映了这一点，该指南在各种临床情况下给予利尿剂一级推荐，但证据水平不高于B或C(65，66)。
接诊充血性心衰住院患者时常见的问题是：如何确定袢利尿剂的初始剂量，是间歇给药还是持续输注，以及如果最初的利尿效果不好(即利尿抵抗)时如何改变治疗方案。表2提供了临床应用中有关这些问题的一些实用指南。
剂量研究
剂量（利尿剂优化策略评估）研究旨在解决上述静注利尿剂治疗心衰问题中的两个问题：一是大剂量呋塞米治疗是否优于小剂量，二是持续静脉给药是否优于间歇性给药。尽管先前的观察研究表明，较高剂量的利尿剂与不良结局有关，但受到混杂因素适应症的干扰(即，需要较高剂量利尿剂的患者通常病情更重)(67)。该项研究采用2×2析因设计，随机纳入名心衰住院患者观察其淤血症状和体征。患者被随机分为两组，一组为每隔12小时静脉注射一次，另一组连续输注；也随机分到低剂量组(数值上与患者家庭每日口服剂量)和高剂量组(数值上相当于家庭每日口服剂量的2.5倍)。尽管主要结局患者总体症状的评估差异无统计学意义，但高剂量组在几个次要结局方面具有更好的结果，包括呼吸困难的缓解、体重变化和净液体流失(表3)(68)。尽管分析显示初始血肌酐升高与更好的长期结局相关，但肾功能恶化(定义为血浆肌酐在72小时内增加0.3毫克/分升)在高剂量组更常见。(69)。这些数据表明，在利尿剂治疗急性心衰时，通常更倾向于采用更积极的给药剂量。
从药效学角度来看，连续输注比间歇给药有几个优点，尤其是维持呋塞米浓度在利尿阈值左右，避免过高的峰值水平导致毒性。小型研究表明，这种方法具有潜在的临床益处(47，70)。然而，在大多数剂量研究中，每日两次静注与持续输注速尿的主要或次要临床结局都没有明显差异。在其他临床情况下持续输注袢利尿剂是否更有效或更安全仍不确定。
利尿剂抵抗
在临床和研究中，利尿剂抵抗的定量定义仍然是难以确定的。定性上，利尿剂抵抗是指尽管有适当的利尿方案，但利尿率或量不足(29)。从定性到定量定义的一个主要问题是，利尿剂方案的确定是主观的，并随临床情况而变化。利尿剂效率(也称为“利尿剂反应”)是将利尿剂效果与剂量相结合，表示为液体输出量、体重变化或钠排泄量根据利尿剂剂量进行调整(71)。一般来说，利尿剂效率低的患者预后较差，大剂量袢利尿剂应用下利尿效率低的患者预后最差。利尿剂的有效性已在多个人群中得到验证，并可与其他预后指标相补充(72-74)。大多数利尿剂疗效的研究没有纳入剂量-反应对数线性关系。例如，剂量从20mg增加到40mg会比mg到mg利尿效果增加更大，需要剂量的对数变换才能改变这个问题(75)。
在临床上，利尿剂抵抗的定义更复杂，因为用来量化利尿和利尿钠排泄的标准指标很差。体重减轻和净尿量本应该几乎完全相关，但即使在严格的临床试验条件下，两者之间的一致性也非常差(76)。此外，以尿液和体重为基础的指标只能监测到全身水分的变化，而细胞外体积扩大的部分原因是钠潴留(77)。由于这些问题，通过尿钠排出量来量化利尿剂效果受到了
