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病例分享：医院肖大旺点评专家：医院刘峰、安徽医院王本忠

HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良。曲妥珠单抗的诞生显著改善HER2阳性乳腺癌患者的预后，是目前抗HER2治疗的基石。汉曲优?作为国内首个上市的曲妥珠单抗生物类似药，对HER2阳性乳腺癌患者的治疗疗效等同原研曲妥珠单抗。本文通过一例汉曲优?新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的病例，再次验证了国产曲妥珠单抗汉曲优?疗效显著。

注：本文中汉曲优?为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗

病例简介

患者：女，49岁，体重51.5kg，KPS评分：分

主诉：发现右乳肿物1年余。

生育史：1-0-0-1，自然哺乳，未绝经。

家族史：既往无其他特殊病史及家族病史。

查体：右乳12点钟方位可触及大小约4cm*3cm肿块，质硬，活动度差，无压痛，未见橘皮征及酒窝征改变；左乳未触及明显肿块。右侧腋窝触及肿大淋巴结，质硬，界不清，固定，最大约2cm*1cm；左侧腋窝及双侧锁骨上均未触及肿大淋巴结。

实验室检查：入院后相关实验室检查：大生化、血常规、凝血功能、免疫八项、女性肿瘤标志物未见异常。

影像学检查

超声检查结果显示：右乳实质性占位，大小3.2cm×2.1cm（BI-RADS4C）。右侧腋窝肿物-考虑淋巴结转移，大小约1.6cm×1.0cm（图1）。右侧锁骨上实质性肿物-考虑淋巴结大小约1.2cm×0.6cm（图2）。

图1.右乳及右侧腋窝超声图

图2.右侧锁上淋巴结超声图

钼靶影像结果显示：右乳实质性占位，大小2.9cm*2.0cm（BI-RADS4B）；右侧腋窝多发肿大淋巴结，最大约1.5cm*1.0cm（图3）。

图3.右乳钼靶影像

其他影像学资料：心脏彩超、全腹部CT、头颅磁共振及ECT未见异常。

病理检查结果：

右乳肿物及右侧腋窝肿大淋巴结粗针穿刺：右乳肿物浸润性癌，右侧腋窝肿大淋巴结转移性浸润性癌（图4）；右侧锁骨上肿大淋巴结细针穿刺活检术：可见淋巴细胞，未见癌细胞。

图4.右乳肿物及右侧腋窝肿大淋巴结粗针穿刺活检标本镜下所见

免疫组化结果显示：ER(中，+95%)，PR(强，+10%)，C-erBb-2(2+)，Ki-67+20%（图5）

图5.C-erBb-2免疫组化结果

FISH检测结果为阳性，初步诊断结果：右乳浸润性癌，cT2N1M0IIB期，LuminalB型。

表1.FISH检测结果

治疗方案及疗效评估

治疗过程：

1.新辅助化疗：

在FISH结果出来前于20.10.21行EC-T方案（E90mg/m2，Cmg/m2,序贯T75mg/m2q2W）一周期。待FISH结果出来后，更改方案，于.11.10开始行TCbH新辅助化疗方案（多西他赛75mg/m2+卡铂AUC5+曲妥珠单抗（负荷剂量8mg/kg，随后6mg/kg,q3w），共治疗7个周期，其中，曲妥珠单抗为汉曲优?。

治疗7个周期后，年4月经乳腺增强MR评估临床疗效为PR。

2.3月5日全麻行新辅助化疗后的右乳癌改良根治术：

术后病理显示：肉眼未见明显病灶，镜下见乳腺纤维化伴慢性炎，未见神经侵犯，未见脉管癌栓，各类切缘未见癌组织累及，淋巴结情况：0/29。MP分级系统：V级。

注：MP分级：

1级表示肿瘤细胞数量总体上无减少；

2级为肿瘤细胞减少不超过30%；

3级表示为肿瘤细胞减少30%~90%；

4级为肿瘤细胞明显减少超过90%；

5级肿瘤瘤床部位切片未见浸润性癌细胞，但可存在导管原位癌。

图6.术后病理镜下所见

3.术后辅助治疗方案：

局部放疗：调强放疗，95%PTV50Gy/25f/5w,95%PTGVtb60Gy/30f/6w

抗HER2治疗：汉曲优?6mg/kg靶向治疗1年

内分泌治疗：戈舍瑞林(3.75mg，q4w)+阿那曲唑(1mg，qd)

案例小结：

新辅助化疗期间乳腺局部病灶及转移淋巴结持续缩小，直至7个周期后，病灶部位及腋下查体均阴性，乳腺增强MRI评估临床疗效为PR。新辅助化疗期间未出现与靶向药物相关的不良反应。由乳腺外科等MDT联合讨论会诊后，决定行右乳癌改良根治术+腋窝淋巴结清扫术，术后病理显示pCR。术后继续完善辅助放疗，抗HER2治疗，序贯辅助内分泌治疗至今。

从作用机制上，曲妥珠单抗作用于HER2受体胞外结构域Ⅳ，阻断二聚体的形成，从胞外阻断信号传导。多项经典临床研究证实曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌治疗的基石。在版CSCO指南中，TCbH作为HER2阳性乳腺癌新辅助术前治疗Ⅱ级推荐。

根据《CSCO中国生物类似药专家共识》：生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。在本次病例中，患者诊断-符合HER2阳性新辅助治疗的指征，在使用曲妥珠单抗的生物类似药汉曲优?治疗后，达到pCR，同样给患者带来了显著的疗效。

专家点评

刘峰副主任医师

医院乳腺外科主任中国抗癌协会康复会乳甲分会乳腺微创整形与修复重建学组委员中国抗癌协会康复会乳甲分会青委会委员安徽省医师协会微无创医学专业委员会常务委员安徽省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常务委员安徽省抗癌协会皖北甲状腺乳腺防治联盟常务委员中华医学会安徽分会乳腺病学分会非哺乳期乳腺炎学组委员安徽省医师协会乳腺疾病专业委员会委员安徽省全科医学会甲状腺乳腺外科分会委员安徽省抗癌协会肿瘤微创整形与修复重建专业委员会委员会委员阜阳市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员兼秘书长

1.曲妥珠单抗是抗HER2治疗的基石

近20年来抗HER2靶向治疗极大改善了HER2+乳腺癌患者的生存结局。曲妥珠单抗是一种特异性针对人表皮生长因子受体-2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER2）胞外区的人源化单克隆抗体。不管是单靶时代的HERA1、Hg2、NOAH3研究，还是双靶时代的APHINITY4、NeoSphere5、CLEOPATRA6等研究，结果均显示，对于HER2阳性的乳腺癌患者-可从曲妥珠单抗（Trastuzumab）或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（Pertuzumab）中获益。

2.乳腺癌新辅助治疗方案的确定需要根据肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿

HER2阳性乳腺癌通过新辅助化疗将局部晚期乳腺癌不可手术变为可手术，对于肿瘤较大且有保乳意愿的早期乳腺癌，通过新辅助化疗将不可保乳变成可保乳早已成为共识。年StGallen共识指出HER2阳性II期以上均可进行新辅助化疗。这类患者新辅助化疗的目的不仅为了手术，更多的是对化疗敏感性的判断，以便检验标准含曲妥珠单抗+卡铂+紫杉醇的新辅助化疗后，肿瘤是否完全缓解（pCR），如果未达到pCR,可考虑在术后辅助治疗阶段，进行靶向的强化治疗。新辅助治疗后早期乳腺癌患者的病理学完全缓解（pCR）是评估治疗敏感性的一个重要指标，在复发风险恒定的情况下，患者的治疗敏感性越高，其获益可能就越大。因此，理论上，包括所有HER2阳性乳腺癌（无论激素受状态如何）在内的所有乳腺癌pCR患者的预后都应优于non-pCR患者，该患者选择新辅助治疗得到很好的病理学完全缓解率，也验证了该患者选择新辅助化疗是合理的治疗方案。

王本忠主任医师，博士生导师

安徽医科大学外科学教授安徽医院乳腺外科主任医师安徽医科大学乳腺病学系主任安徽省医学会乳腺病分会主任委员安徽省康复医学会乳腺病专业委员会主任委员《外科学八年制教材》编委《中华内分泌外科》编委《中华乳腺病》编委中国抗癌协会乳腺癌分会委员中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员

汉曲优?作为曲妥珠单抗生物类似药，单靶新辅助治疗再次证明生物类似药与原研药疗效相当，在临床上可以放心替代使用。

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品7。汉曲优?作为国内首个中欧同步上市的曲妥珠单抗生物类似药，其临床Ⅲ期临床研究结果显示8，汉曲优?与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似。目前曲妥珠单抗生物类似药也得到NCCN指南、ESMO指南的推荐，CSCOBC指南当中，首次提出抗HER2单抗的H方案，包括我国已上市的曲妥珠单抗、生物类似药。本案例中患者新辅助阶段遵循指南和共识的治疗规范，完成7个周期的新辅助化疗后复查乳腺MRI，临床疗效评估为PR。而且新辅助化疗期间未出现与靶向药物相关的不良反应，术后病理显示达到了pCR，这个结果再次证明生物类似药与原研产品疗效等同，医生可以放心替代使用。

参考文献

1.CameronD,Piccart-GebhartMJ,GelberRD,etal.11yearsfollow-upoftrastuzumabafteradjuvantchemotherapyinHER2-positiveearlybreastcancer:finalanalysisoftheHERceptinAdjuvant(HERA)trial[J].Lancet,,(75):-.

2.SlamonDJ,Leyland-JonesB,ShakS,etal.UseofchemotherapyplusamonoclonalantibodyagainstHER2formetastaticbreastcancerthatoverexpressesHER2.[J].NEnglJMed,,(11):-.

3.NeoadjuvantandadjuvanttrastuzumabinpatientswithHER2-positivelocallyadvancedbreastcancer(NOAH):follow-upofarandomisedcontrolledsuperioritytrialwithaparallelHER2-negativecohort[J].LancetOncology,,15(6):-.

4.AdjuvantPertuzumabandTrastuzumabinEarlyHER2-PositiveBreastCancer[J].NewEnglandJournalofMedicine,:NEJMx.

5.PlgA,PtpB,YhiC,etal.5-yearanalysisofneoadjuvantpertuzumabandtrastuzumabinpatientswithlocallyadvanced,inflammatory,orearly-stageHER2-positivebreastcancer(NeoSphere):amulticentre,open-label,phase2randomisedtrial..

6.SwainSM,MilesD,KimSB,etal.Pertuzumab,trastuzumab,anddocetaxelforHER2-positivemetastaticbreastcancer(CLEOPATRA):end-of-studyresultsfromadouble-blind,randomised,placebo-controlled,phase3study[J].TheLancetOncology,,21(4).

7.生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）

8.Efficacy,Safety,andImmunogenicityofHLX02ComparedwithReferenceTrastuzumabinPatientswithRecurrentorMetastaticHER2-PositiveBreastCancer:ARandomizedPhaseIIIEquivalenceTrial[J]..

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