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急性髓系白血病（AML）患者很长一段时间内只有强化化疗（“7+3”方案）、低甲基化药物（HMA）、造血干细胞移植作为治疗选择。随着近年对AML相关基因探索的突破，众多新药、新疗法的出现改善了AML患者的耐药情况，提高了生存率。本文旨在总结AML治疗的最新进展。

靶向疗法

01Bcl-2抑制剂维奈克拉

维奈克拉是一款Bcl-2抑制剂，年经FDA获批用于治疗具有del(17p)的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。维奈克拉单药治疗AML的早期研究显示，维奈克拉单药治疗高危复发难治（R/R）AML的总缓解率（ORR）为38%，完全缓解/血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CR/CRi）率为19%，患者总生存期（OS）仅为4.7个月。

02维奈克拉联合HMA或低剂量阿糖胞苷两项大型Ib/II期研究显示，维奈克拉联合HMA或低剂量阿糖胞苷（LDAC）方案治疗初治老年AML患者具有较好的疗效。FDA也于年加速批准维奈克拉联合阿扎胞苷或地西他滨或LDAC治疗年龄≥75岁或无法接受强化诱导治疗的成人AML患者。近期公布的III期VIALE-A研究和VIALE-C研究结果进一步证实了该方案治疗AML的疗效。VIALE-A研究比较了维奈克拉联合阿扎胞苷与阿扎胞苷单药治疗不适合接受强烈化疗AML患者的疗效和安全性。联合方案相比于阿扎胞苷单药明显提升AML患者的CR/CRi率（66.4%vs28.3%），同时改善了患者的血象和生活质量。中位随访20.5个月时，联合方案将AML患者的中位OS提高了50%（14.7个月vs9.6个月），同时安全性良好。VIALE-C研究比较了维奈克拉联合LADAC和LDAC单药的疗效和安全性。该研究的额外随访6个月的计划外分析显示，相比LDAC单药，维奈克拉联合LDAC可延长患者的中位OS（8.4个月vs4.1个月）。基于两项研究结果，目前FDA已经获批维奈克拉联合阿扎胞苷或者LDAC治疗初治AML患者。03维奈克拉联合强化化疗相关研究同样对维奈克拉联合强化化疗治疗AML的疗效进行了探索。一项回顾性研究显示，相比于接受FLA-Ida方案（氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星）挽救治疗的患者，接受FLAVIDA方案（氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星、维奈克拉）挽救治疗的患者CR/CRi率更高（47%vs69%），但不具有统计学意义。MD安德森癌症中心开展的Ib/II期临床研究显示，FLAG-Ida方案诱导巩固治疗后联合14天疗程的维奈克拉治疗AML患者的细胞遗传学完全缓解（CRc）率达到74%，其中新诊断（ND）AML患者的CRc达到91%。该研究近期更新的数据显示，该方案治疗AML的ORR达到84%，其中NDAML患者的ORR达到89%，R/RAML患者的ORR达到66%。CAVEAT研究纳入了51例ND或继发性AML患者，随机分配至5个维奈克拉剂量递增队列，探索维奈克拉联合强化化疗方案在这部分患者中的疗效。研究结果显示，维奈克拉联合强化化疗在这部分AML患者中的CR/CRi率为72%，其中NDAML患者的CR/CRi率达到97%，继发性AML患者的CR/CRi率仅为43%。另有研究探索了地西他滨10天方案（DEC10）联合维奈克拉（DEC10-VEN）在AML中的疗效。研究结果显示，NDAML患者接受该方案治疗后中位OS未达到（1年OS率%），R/RAML患者接受该方案治疗后中位OS为22.1个月。对于先前接受过不包含维奈克拉的强化化疗方案治疗的AML患者，DEC10-VEN方案是一种较好的挽救疗法，可以帮助R/RAML患者桥接后续移植。相关研究探索了在克拉屈滨、伊达比星、阿糖胞苷（CLIA方案）基础上联合维奈克拉治疗NDAML的疗效。研究结果显示该联合方案在NDAML患者中安全有效，同时带来了较高且持久的微小残留病（MRD）阴性率。对于老年NDAML患者，低强度克拉屈滨、LDAC、HMA化疗方案基础上联合维奈克拉同样可以带来较好的疗效。该联合方案的CR/CRi率达到94%，达到CR的患者中MRD阴性率达到92%。同时该方案耐受性良好，AML患者的4周死亡率为0%。中位随访11个月时，中位OS尚未达到，12个月OS率达到70%。另有研究显示，CPX-(阿糖胞苷和柔红霉素以5:1固定药物比例的双重药物脂质体制剂)联合维奈克拉在R/RAML患者中ORR达到44%，在先前未接受过维奈克拉治疗的AML患者中ORR达到60%，同时该方案安全性可耐受。04维奈克拉联合靶向药物或新药目前相关研究也在探索维奈克拉联合其他靶向药物治疗AML的疗效，其中包括FLT3抑制剂（吉瑞替尼）、IDH1/IDH2抑制剂（Ivosidenib，Enasidenib）、MCL-1抑制剂（VU，A-）、MEK1/2抑制剂（Cobimetinib）、MDM2抑制剂（Idasanutlin）等药物。05靶向FLT3突变约30%的NDAML患者具有FLT3突变（20%-25%为FLT3-ITD突变，5%-10%为FLT3-TKD突变）。目前相关FLT3抑制剂已获批用于AML的治疗。基于III期RATIFY研究结果，FDA批准Midostaurin联合“7+3方案”一线治疗年轻AML患者。基于III期ADMIRAL研究结果，FDA批准吉瑞替尼治疗具有FLT3突变的R/RAML患者。一项I期研究探索了吉瑞替尼联合“7+3方案”作为诱导、巩固、维持疗法在具有FLT3突变的NDAML患者中的疗效和安全性。研究结果显示，81.8%的患者接受该方案后达到CR/CRi，FLT3突变清除率达到70%。目前美国和欧洲正在开展两项大型临床试验（PrECOG试验和HOVONAML/AMLSG28-18试验）对比Midostaurin和吉瑞替尼联合化疗作为诱导和巩固治疗在具有FLT3突变的AML患者中的疗效。

一项Ib期研究探索了维奈克拉联合吉瑞替尼在R/RAML患者中的疗效和安全性。研究结果显示，84%的患者接受该联合方案治疗后达到CR/CRi。该联合方案相比于ADMIRAL研究中的吉瑞替尼单药方案展现出更高的CR/CRi率，可能更适合用于FLT3突变的R/RAML患者。

06靶向TP53突变TP53基因是恶性肿瘤中最常见的突变基因之一，5%-20%的NDAML患者具有TP53突变，老年和继发性AML患者TP53突变发生率更高。TP53突变在复杂核型和R/R患者中较为常见，是AML的不良预后因素。

APR-（Eprenetapopt）是一种小分子药物，可恢复未折叠野生型或突变型TP53的转录活性，，选择性地诱导突变的TP53细胞凋亡。。一项Ib/II期研究探索了APR-联合阿扎胞苷在TP53突变AML患者中的疗效。研究结果显示，AML患者的CR率达到50%，ORR达到87%。中位OS为11.6个月（95%CI：9.2-14），获得缓解的患者OS更长（12.8个月vs3.9个月；P＜0.），同时该联合方案具有较好的耐受性。

参考资料：Liu,H.EmergingagentsandregimensforAML.JHematolOncol14,49().;